In mei 2007 maakte Vertonghen zijn debuut in het Belgische voetbalelftal, in de EK kwalificatiewedstrijd tegen Portugal. Het was het begin van een lange interlandcarrière. Hij deed mee aan het WK van 2014 (Brazilië),het EK van 2016 (Frankrijk), het WK in 2018 (Rusland) en het EK 2020.
Op 10 oktober 2017 werd hij, met zijn 97 caps, Belgisch recordinternational en nam hij deze titel over van Jan Ceulemans (vorig recordhouder met 96 caps).
Op 2 juni 2018, opnieuw tegen Portugal, haalde hij als eerste ooit de kaap van 100 wedstrijden voor de Rode Duivels!
Op 14 juli 2018 bemachtigde hij, samen met de Rode Duivels, de derde plek op het WK in Rusland.
Na 2 seizoenen, met 88 wedstrijden bij de Portugese topclub Benfica, tekende Jan begin september 2022 voor 2 seizoenen bij het Belgische Anderlecht.
Jan Vertonghen tekende in augustus 2020 een contract van drie seizoenen bij SL Benfica, de recordkampioen van Portugal.
In de zomer van 2012 verruilde Vertonghen Ajax voor Tottenham Hotspur, waar hij tot 2020 zou blijven. Hij werd van grote waarde voor de verdediging van de Engelse club en werd in zijn eerste seizoen verkozen tot Premier League Player Of The Month in maart en aan het einde van dat seizoen door zijn voetbalcollega’s gekozen in het PFA Team Of The Year. Datzelfde team van het jaar haalt Vertonghen nogmaals in het seizoen 2017-2018. De Tottenham Hotspur Player of the Year Award wint hij eveneens in 2018.
Vertongen speelde 315 wedstrijden voor Tottenham en scoorde 14 keer voor de club. In 2013 bereikte hij met Tottenham de kwartfinale van de UEFA Europa League.
Tussen 2006 en 2012 groeide Vertonghen uit tot een van de belangrijkste spelers van Ajax.
Hij speelde met rugnummer 28, in verschillende posities, van centrale verdediger, tot linkshalf en linksachter.
Hij speelde 155 wedstrijden, scoorde 23 doelpunten, won twee bekers en werd met de Amsterdamse ploeg twee keer op rij landskampioen in 2011 en 2012
In zijn laatste seizoen 2011-2012 was hij aanvoerder en won hij de Gouden Schoen als beste speler van de Eredivisie.
Vertonghen was 6 jaar oud toen hij met voetballen begon, bij VK Tielrode, de club in zijn woonplaats.
Op 13-jarige leeftijd ging hij bij Germinal Beerschot spelen, waarna de stap volgde naar de jeugdopleiding van Ajax, de club waarmee Beerschot samenwerkte.
Na een aantal jaren in de A-jeugd en bij jong Ajax haalt trainer Henk ten Cate hem in de voorbereiding van het seizoen 2006-2007 bij het eerste elftal.